Dianggap aneh dan ditakuti oleh manusia, seiring waktu makhluk-makhluk yang cacat ini dikenal sebagai Mushi. Meskipun mereka tidak memiliki niat jahat terhadap manusia, banyak yang menderita akibat efek samping dari keberadaan dan sifat aneh mereka; mengeksploitasi Mushi tanpa memahami mereka, bahkan secara tidak sengaja, dapat menyebabkan bencana dan perselisihan bagi siapa pun yang terlibat. Mushishi Zoku Shou melanjutkan kisah Mushishi Ginko dalam perjalanannya untuk membantu dunia yang terlihat untuk hidup berdampingan dengan Mushi.
Selama perjalanannya, Ginko menemukan berbagai individu berbakat—mereka yang dikutuk oleh keadaan dan mereka yang mempertahankan simbiosis yang rapuh dengan Mushi—mau tidak mau menghadapi pertanyaan apakah umat manusia, baik yang berbakat maupun yang tersiksa, dapat mengelola tanggung jawab atas makhluk tak terlihat. Selain itu, sebagai seorang Mushishi, Ginko harus mempelajari lebih lanjut tentang makhluk-makhluk aneh ini dan memutuskan apakah ia berhak untuk ikut campur dalam hubungan kompleks antara Mushi dan umat manusia.
