Karena kemampuan luar biasa untuk melihat makhluk aneh yang disebut youkai, Takashi Natsume tidak pernah merasa cocok dengan lingkungannya. Ia berpindah-pindah dari satu panti asuhan ke panti asuhan lainnya, dan merasa terisolasi serta kesepian. Seiring waktu, ia menerima kenyataan bahwa tidak akan ada yang mempercayainya dan menutup diri dari pengasuh dan teman-teman sekelasnya.
Ketika Natsume secara tidak sengaja menghancurkan penghalang tak berwujud, ia membebaskan Madara—roh perkasa dalam wujud kucing keberuntungan. Madara memperhatikan bahwa Natsume memiliki kemiripan yang luar biasa dengan mendiang neneknya, Reiko Natsume, seorang gadis yang dikucilkan dan dikenal di dunia youkai karena menciptakan Kitab Persahabatan. Kitab itu kini berada di tangan Natsume, bersama dengan kekuatannya untuk memanggil nama-nama youkai yang telah dikalahkan Reiko.
Karena tidak tertarik dengan kekuatannya, Natsume memutuskan untuk menyimpan buku itu demi kenangan neneknya dan untuk melindunginya dari youkai yang licik. Oleh karena itu, ia membuat kesepakatan dengan Madara: ia akan menyerahkan buku itu kepadanya setelah waktunya habis, dan sebagai imbalannya, Madara akan bertindak sebagai pengawal tidak resmi Natsume, yang dijuluki Nyanko-sensei. Dengan tujuan barunya untuk membebaskan mereka yang telah disegel oleh Reiko, hubungan Natsume dengan youkai dan manusia perlahan mulai membaik.
